Genomic Instability and Risk of Malignant Transformation in Congenital Lung Malformations

Le malformazioni polmonari congenite (Congenital Lung Malformations, CLMs) sono anomalie rare dello sviluppo polmonare che comprendono diverse entità: congenital pulmonary airway malformation (CPAM), sequestro polmonare, che può essere intralobare (ILS) o extralobare (ELS), congenital lobar overinflation (CLO), cisti broncogena (BC) e atresia bronchiale congenita isolata (CBA) 1.

L’incidenza stimata delle CLMs è di circa 4 casi ogni 10.000 nati vivi. Nella maggior parte dei casi la diagnosi viene posta in epoca prenatale mediante ecografia, mentre la conferma diagnostica avviene nei primi mesi di vita tramite tomografia computerizzata (TAC) con mezzo di contrasto 1. La presentazione clinica alla nascita può variare da completa assenza di sintomi fino a quadri di distress respiratorio. Il trattamento chirurgico rappresenta il gold standard nei casi sintomatici 1. Rimane invece oggetto di dibattito la gestione dei pazienti asintomatici.

Una delle principali motivazioni a favore della resezione chirurgica profilattica è la prevenzione dello sviluppo di complicanze, tra cui infezioni ricorrenti e possibile trasformazione maligna. L’incidenza di trasformazione neoplastica non è ancora stata definita con precisione; si tratta di un evento raro ma imprevedibile, che può manifestarsi a qualsiasi età ed è spesso associato a sintomi aspecifici 2, 3. Inoltre, le indagini radiologiche non consentono sempre una diagnosi definitiva né permettono di escludere con certezza una trasformazione maligna 2, 3.

Nella letteratura sono state descritte associazioni tra diverse CLMs, in particolare CPAM, sequestro polmonare e cisti broncogene, e tumori polmonari maligni sia in età pediatrica sia nell’adulto 2,3. Recentemente è stata dimostrata la presenza di alterazioni epigenetiche nelle CLMs, inclusi pattern anomali di metilazione del DNA simili a quelli osservati nei tumori polmonari 4. In particolare, nei tumori maligni si osserva frequentemente una riduzione globale dei livelli di metilazione accompagnata da ipermetilazione di regioni promotrici di geni coinvolti nella regolazione della crescita cellulare e dei processi oncogenici.

E’ stata inoltre evidenziata la presenza di instabilità genomica e di rare varianti genetiche associate allo sviluppo tumorale nelle CLMs, indipendentemente dal tipo istopatologico e dalla storia clinica dei pazienti 5. L’identificazione di un quadro di instabilità genomica, considerata un fattore predisponente alla trasformazione maligna, già nelle lesioni di lattanti è particolarmente sorprendente. L’instabilità genomica rappresenta infatti una caratteristica distintiva dei tumori, inclusi quelli polmonari, e aumenta la probabilità di acquisizione di mutazioni nel DNA cellulare. Diversi fattori possono contribuire a tale instabilità, tra cui esposizioni ambientali (fumo, inquinamento atmosferico, radiazioni), mutazioni in oncogeni e geni oncosoppressori, difetti nei meccanismi di riparazione del DNA e disfunzione dei telomeri.

Alla luce di queste evidenze, lo scopo del presente progetto è approfondire la relazione biologica tra CLMs e tumori maligni polmonari, caratterizzare in modo più dettagliato i meccanismi di instabilità genomica presenti nelle malformazioni e identificare possibili fattori che possano favorire o innescare il processo di trasformazione neoplastica.

BIBLIOGRAFIA

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[4] Patrizi S, Pederiva F, d'Adamo AP. Whole-Genome Methylation Study of Congenital Lung Malformations in Children. Front Oncol. 2021;11:689833.

[5] Rodrigues de Moura R, Patrizi S, Athanasakis E, Schleef J, Pederiva F, d'Adamo AP. Genomic instability in congenital lung malformations in children. Pediatr Surg Int. 2024;40:248.